آپروتینین ،اطلاعات دارویی ، موارد مصرف

فرمول مولکولی
C284H432N84O79S7
وزن مولکولی
۶۵۱۱٫۴۳۹۲۸ گرم در مول

یک پلی پپتید تک زنجیره ای مشتق شده از بافت های گاو متشکل از ۵۸ بقایای اسید آمینه. این یک مهار کننده آنزیم های پروتئولیتیک است. این در درمان مرتبط با افزایش غلظت پلاسمای پلاسمین استفاده می شود. این دارو همچنین برای کاهش از دست دادن خون و نیاز به انتقال خون در بیماران در معرض خطر از دست دادن خون عمده در حین و پس از جراحی قلب باز با گردش خارج از بدن استفاده می شود.

ساختار ۲ بعدی

آپروتینین

کاربردهای درمانی

آپروتینین برای کاهش از دست دادن خون بعد از عمل و نیاز به انتقال خون در بیماران تحت بای پس قلبی ریوی در دوره جراحی بای پس عروق کرونر که در معرض خطر بیشتری برای از دست دادن خون و انتقال خون هستند ، نشان داده شده است.

آپروتینین همچنین برای استفاده در کاهش خونریزی و نیاز به انتقال در انواع دیگر جراحی از جمله پیوند کبد ارتوتوپیک ، تعویض مفصل ران ، جراحی روده بزرگ ، عمل عروق محیطی و پیوند قلب و قلب-ریه مورد مطالعه قرار گرفته است. نتایج مطالعه ارزیابی استفاده از پروپروتین برای این موارد اولیه است. برای ارزیابی اثربخشی آوروتینین در این موارد به مطالعات بیشتری نیاز است.

آپروتینین به دلیل خاصیت مهارکننده پروتئیناز در اصل برای درمان پانکراتیت حاد معرفی شد. با این حال ، بیشتر مطالعات نتوانسته اند هیچ فوایدی از این استفاده نشان دهند.

استفاده از آپروتینین برای کنترل خونریزی در جراحی اورژانسی قلب پس از ترومبولیز با آلتپلاز ، استرپتوکیناز یا اوروکیناز گزارش شده است. اگرچه آپروتینین ممکن است در جلوگیری از خونریزی شدید در این شرایط موثر باشد ، اما مطالعات کنترل شده برای تأیید اثر بخشی و ایمنی آن انجام نشده است.

استفاده از آپروتینین برای درمان سندرم مقاومت به انسولین زیر جلدی در گزارش محدود موارد از اوایل دهه ۱۹۸۰ شرح داده شده است.

نشانه دارو

برای استفاده پیشگیرانه برای کاهش از دست دادن خون بعد از عمل و نیاز به انتقال خون در بیمارانی که در طی عمل جراحی پیوند عروق کرونر تحت بای پس قلبی ریوی قرار دارند و در معرض خطر بیشتری برای از دست دادن خون و انتقال خون هستند.

جذب ، توزیع و دفع

پس از تزریق داخل وریدی (IV) ، توزیع سریع آپروتینین در فضای خارج سلولی کل اتفاق می افتد و منجر به کاهش سریع غلظت آپروتینین پلاسما می شود.

به دنبال یک دوز منفرد پرتوتین با برچسب رادیویی ، تقریباً ۲۵-۴۰٪ رادیواکتیویته در طی ۴۸ ساعت از طریق ادرار دفع می شود. بعد از ۳۰ دقیقه تزریق ۱ میلیون KIU ، حدود ۲٪ به عنوان داروی بدون تغییر دفع می شود. بعد از تزریق دوز بیشتر ۲ میلیون KIU طی ۳۰ دقیقه ، دفع آپروتینین بدون تغییر در ادرار تقریباً ۹٪ از دوز را تشکیل می دهد.

مطالعات حیوانی نشان داده است که آپروتینین در درجه اول در کلیه تجمع می یابد. آپروتینین ، پس از فیلتر شدن توسط گلومرول ها ، به طور فعال توسط توبول های پروگزیمال که در فاگولیزوزوم ها ذخیره می شود ، دوباره جذب می شود.

هیچ مطالعه در مورد توزیع آپروتینین به شیر مادر وجود ندارد.

حذف تقریباً به طور کامل به عنوان متابولیت های غیر فعال است

مطالعات فارماکوکینتیک نشان می دهد که آپروتینین در کلیه متمرکز است. با این حال ، اطلاعات کمی در مورد توزیع سلولی آن وجود دارد. هدف از کار حاضر مطالعه توزیع سلولی آپروتینین بود که برای درک بهتر اثرات داخل وریدی آن بسیار ارزشمند خواهد بود. موشهای صحرايی Sprague-Dawley (200-250 گرم ، ۳۶ نفر) آپروتينين (۵۰۰۰۰ KIU / موش) دريافت كردند و پس از تجويز آن در فواصل مختلف كشته شدند.

کلیه ها از نظر بافت شناسی مورد بررسی قرار گرفتند و توزیع سلولی آپروتینین توسط شیمی ایمونوهیستوشیمی مورد بررسی قرار گرفت.

آپروتینین در ۳۰ دقیقه در وزیکول ها در مرز آپیکال سلول های توبول پروگزیمال متمرکز شد. بعداً (۲ ساعت) از طریق سیتوپلاسم توزیع شد ، جایی که برای ۲۴ ساعت مورد مطالعه باقی ماند. آپروتینین همچنین در اتصال سلولهای توبولی که با کالیکرین ترکیب شده و در قسمت پایه سلولهای توبولی جمع می شود ، تشخیص داده شد.

هیچ مدرکی از آپروتینین درون زا مشاهده نشد. اتصال آپروتینین به سلولهای توبول اتصال دهنده و مجاری جمع آوری شده توضیحی جزئی از اثرات کلیوی آن ارائه می دهد.

توزیع و متابولیسم سکرتین و آپروتینین در لوزالمعده موش پرفیوژن جدا شده ، که تحت شرایط فیزیولوژیکی نگهداری می شود ، مورد مطالعه قرار گرفت. در ۱۲۵I- [Tyr1] مطالعه پرفیوژن سکرتین رادیواکتیویته در پساب ظاهر شد و به سرعت به تعادل با عطر بدست آمد.

در حالی که غلظت سکرتین دست نخورده به ۵۵ درصد از عطر کاهش می یابد. فضای توزیع ترشح حدود ۰٫۱۱ میلی لیتر در گرم پانکراس برآورد شد.

نسبت سکرتین دست نخورده به محصولات تخریب شده در پانکراس همزمان با پرفیوژن ۸۲ نانومتر ترشح افزایش می یابد. هنگامی که سکرتین بدون برچسب پرفیوژن می شد ، غلظت سکرتین ایمنی در پساب پورتال نیز به تعادل سریع حدود ۶۰٪ از عطر معلق رسید.

این نتایج حاکی از آن است که پانکراس ممکن است حدود ۴۰٪ از ترشحات وارد شده را پاک کند. در مورد پرفیوژن ۱۲۵I-aprotinin ، بخش آپروتینین دست نخورده هم در پساب و هم در پانکراس غالب بود.

فضای توزیع آشکار حدود ۴۰٪ از حجم پانکراس بود. در همین حال ، هنگامی که آپروتینین ۱۲۵I- کاهش یافته یا ۱۲۵I- [S-carboxamidomethyl] aprotinin پرفیوژن شد ، محصولات تجزیه شده به طور قابل توجهی افزایش یافت. این یافته ها نشان می دهد که پیوندهای دی سولفید در مولکول آپروتینین نقش مهمی در پایداری و همچنین فعالیت ضد پروتئولیتیک آن دارد.

مکانیسم عمل

آپروتینین یک بازدارنده طیف گسترده پروتئاز است که پاسخ التهابی سیستمیک (SIR) مرتبط با جراحی بای پس قلبی ریوی (CPB) را تعدیل می کند. نتایج SIR در فعال سازی متقابل سیستم های التهابی هموستاتیک ، فیبرینولیتیک ، سلولی و هومورال ایجاد می شود. آپروتینین ، از طریق مهار چندین واسطه (به عنوان مثال ، كالیكرین ، پلاسمین) منجر به تضعیف پاسخ های التهابی ، فیبرینولیز و تولید ترومبین می شود.

آپروتینین مانع از ترشح سیتوکین پیش التهاب شده و هموستاز گلیکوپروتئین را حفظ می کند. در پلاکت ها ، آپروتینین از دست دادن گلیکوپروتئین (به عنوان مثال ، GpIb ، GpIIb / IIIa) را کاهش می دهد ، در حالی که در گرانولوسیت ها از بیان گلیکوپروتئین های چسب پیش التهاب (به عنوان مثال ، CD11b) جلوگیری می کند.

اثرات استفاده از آپروتینین در … / بای پس قلبی ریوی / شامل کاهش پاسخ التهابی است که به معنی کاهش نیاز به انتقال خون آلوژنیک ، کاهش خونریزی و کاوش مجدد مدیاستین برای خونریزی است.

تصور می شود که آپروتینین با حفظ گیرنده های غشای پلاکتی که ظرفیت چسبندگی و تجمع پلاکت ها را حفظ می کند ، باعث بهبود هموستاز در طی و بعد از بای پس قلبی ریوی می شود. علاوه بر این ، آپروتینین از طریق مهار پلاسمین و کالیکرین های پلاسما و بافت ، از فیبرینولیز جلوگیری می کند. از آنجا که اثرات آن بر روی کالیکرین است ، آپروتینین همچنین مانع از فعال شدن سیستم لخته شدن ذاتی (به عنوان مثال ، مرحله تماس انعقادی) می شود ، فرایندی که هم شروع به انعقاد می کند و هم باعث تقویت فیبرینولیز می شود. سهم نسبی این اثرات آپروتینین در عمل درمانی دارو همچنان مشخص است.

… اثر آپروتینین (مهار کننده کونیتس) بر فعالیت NOS در اینجا گزارش شده است ، آپروتینین یکی از پروتئین های کروی است که به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. داده های موجود نشان می دهد که آپروتینین ، به عنوان یک مهار کننده پروتئیناز سرین مانند تریپسین استفاده می شود ، NOS-I و NOS-II را با مقادیر Ki 5.0 x 10 (-5) M و ۷٫۸ x 10 (-5) M مهار می کند ، pH 7.5 و ۳۷٫۰ درجه سانتیگراد ، در نتیجه نمایانگر اولین مهار کننده پروتئین رقابتی فعالیت NOS است. …

غلظت های میکرو مولار مهار کننده پروتئیناز ، آپروتینین ، مهار وابسته به دوز در ظرفیت اتصال گیرنده استروژن از رحم گوساله را ایجاد می کند. مهار آپروتینین در ۲۸ درجه سانتی گراد بیشتر از ۴ درجه سانتی گراد بود و تنها زمانی اتفاق می افتد که شرایط اجازه تحول گیرنده را بدهد. هنگامی که آپروتینین در حضور مهارکننده های تحول آزمایش شد ، دیگر اثر آن دیده نمی شد. ظرفیت اتصال زیر واحد استروژن اتصال بسیار خالص به طور مشابه مهار شد.

آپروتینین باعث مهار چندین پروتئیناز سرین ، به طور خاص تریپسین ، کیموتریپسین و پلاسمین با غلظت حدود ۱۲۵۰۰۰ IU / ml و کالیکرین با ۳۰۰۰۰۰ IU / ml می شود. اثر آن بر روی کالیکرین منجر به مهار تشکیل عامل XIIa می شود. در نتیجه ، هر دو مسیر ذاتی انعقاد و فیبرینولیز مهار می شوند. عملکرد آن بر روی پلاسمین به طور مستقل فیبرینولیز را کند می کند.